Clinical Efficacy Of Intravitreal Aflibercept Versus Panretinal Photocoagulation For Best Corrected Visual Acuity In Patients With Proliferative Diabetic Retinopathy At 52 Weeks (Clarity): A Multicentre, Single-Blinded, Randomised, Controlled, Phase 2b, Non-Inferiority Trial

Edição: 07/2017

Background: Proliferative diabetic retinopathy is the most common cause of severe sight impairment in people with diabetes. Proliferative diabetic retinopathy has been managed by panretinal laser photocoagulation (PRP) for the past 40 years. We report the 1-year safety and efficacy of intravitreal aflibercept.
Methods: In this phase 2b, single-blind, non-inferiority trial (CLARITY), adults (aged ≥18 years) with type 1 or 2 diabetes and previously untreated or post-laser treated active proliferative diabetic retinopathy were recruited from 22 UK ophthalmic centres. Patients were randomly assigned (1:1) to repeated intravitreal aflibercept (2 mg/0·05 mL at baseline, 4 weeks, and 8 weeks, and from week 12 patients were reviewed every 4 weeks and aflibercept injections were given as needed) or PRP standard care (single spot or mutlispot laser at baseline, fractionated fortnightly thereafter, and from week 12 patients were assessed every 8 weeks and treated with PRP as needed) for 52 weeks.
Randomisation: was by minimization with a web-based computer generated system. Primary outcome assessors were masked optometrists. The treating ophthalmologists and participants were not masked. The primary outcome was defined as a change in best-corrected visual acuity at 52 weeks with a linear mixed-effect model that estimated adjusted treatment effects at both 12 weeks and 52 weeks, having excluded fluctuations in best corrected visual acuity owing to vitreous haemorrhage. This modified intention-to-treat analysis was reapplied to the per protocol participants. The non-inferiority margin was prespecified as –5 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study letters. Safety was assessed in all participants. This trial is registered with ISRCTN registry, number 32207582.
Findings: We recruited 232 participants (116 per group) between Aug 22, 2014 and Nov 30, 2015. 221 participants (112 in aflibercept group, 109 in PRP group) contributed to the modified intention-to-treat model, and 210 participants (104 in aflibercept group and 106 in PRP group) within per protocol. Aflibercept was non-inferior and superior to PRP in both the modified intention-to-treat population (mean best corrected visual acuity difference 3·9 letters [95% CI 2·3–5·6], p<0·0001) and the per-protocol population (4·0 letters [2·4–5·7], p<0·0001). There were no safety concerns. The 95% CI adjusted difference between groups was more than the prespecified acceptable margin of –5 letters at both 12 weeks and 52 weeks.
Interpretation: Patients with proliferative diabetic retinopathy who were treated with intravitreal aflibercept had an improved outcome at 1 year compared with those treated with PRP standard care.

A panfotocoagulação retiniana (PRP) é ainda a terapêutica “standard” para o tratamento da Retinopatia Diabética Proliferativa (RDP). No entanto, o aparecimento de novos fármacos e a regressão no grau de retinopatia observado com estes, pode alterar o paradigma de tratamento nestes doentes. Atualmente, as injeções intravítreas são o tratamento de primeira linha para o edema macular diabético. Após a demonstração da superioridade dos antiangiogénicos no tratamento do edema macular diabético comparativamente ao laser, faz sentido estudar se estes resultados se podem aplicar ao tratamento da retinopatia diabética proliferativa (RDP).

Em outubro de 2016, o Protocolo S comparou a utilização de ranibizumab (RBZ) versus panfotocoagulação na RDP. Demonstrou-se que, aos 2 anos, o RBZ não foi inferior à PRP em termos de ganho de acuidade visual (AV), com menor número de efeitos adversos. O estudo CLARITY teve o objetivo de realizar uma comparação semelhante, comparando o aflibercept (AFB) com PRP às 52 semanas.

Neste estudo, os doentes foram separados em 2 grupos: um tratado com AFB, em que foi efetuada uma dose de carga com 3 injeções mensais seguida de uma fase de pro re nata (PRN) com observação a cada 4 semanas até às 52 semanas. No grupo dos doentes submetidos a PRP, esta foi realizada em até 4 sessões, sendo os resultados avaliados às 12 semanas e os doentes observados posteriormente a cada 8 semanas. Ambos os grupos foram classificados de acordo com a regressão de neovasos: sem regressão, regressão parcial ou completa.

Os critérios de exclusão foram: AV ≤ 54 letras ETDRS no olho tratado, doença ocular concomitante que possa afetar a acuidade visual como edema macular diabético, hemorragia do vítreo moderada ou severa, proliferação fibrovascular ou descolamento tracional da retina que afete o polo posterior, história prévia de vitretomia, outras causas de neovascularização ou necessidade de cirurgia de catarata ou vitretomia prevista nos 12 meses seguintes. Os doentes com tratamento com antiangiogénico ou corticoide nos últimos 4 meses ou PRP nas últimas 8 semanas, assim como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >12% e tensões arteriais  170/110 mmHg foram também excluídos.

O endpoint primário do estudo foi a variação da AV às 52 semanas. Os endpoints secundários incluíam avaliações mais qualitativas da visão como o teste de sensibilidade de Pelli Robson, score de eficácia do campo visual de Estermen (número de escotomas) em uni e bilateralidade, e também a regressão da retinopatia e o aparecimento ou não de edema macular. Inquéritos de satisfação ao doente (ex. National Eye Institute Vision Functioning Questionnaire 25) foram realizados às 12 e 52 semanas. Os efeitos adversos analisados foram: endoftalmite, desconforto ocular, inflamação, distúrbios visuais, rasgadura da retina, progressão de catarata, elevação da pressão intraocular, neovascularização da íris, anomalias da interface vitreorretiniana, hemorragia subconjuntival, edema macular, descolamento da retina e hemorragia do vítreo com ou sem necessidade de vitretomia.

No que respeita aos resultados, irei apresentar os valores referidos como “intention to treat” que inclui todos os doentes randomizados para o estudo, tendo em conta que também foram apresentados em formato “per protocol” em que foram excluídos os doentes que não realizaram todos os procedimentos do protocolo.

Dois doentes submetidos a AFB e 1 doente submetido a PRP foram excluídos das medições da AV por hemorragia do vítreo. Observou-se um ganho maior em termos de AV no grupo submetido a AFB – com ganho médio de 4.0 letras ETDRS ([95% CI 2.7-5.4], p<0·0001). A percentagem de doentes com ganho de 10 ou mais letras ETDRS foi de 5% no grupo tratado com AFB e de 2% no grupo tratado com PRP. A perda igual ou superior a 15 letras ETDRS foi observada em 5% dos doentes tratados com AFB e em 6% dos doentes no grupo tratado com PRP. No que respeita à avaliação dos outcomes secundários, somente o score de eficácia do campo visual de Estermen foi pior no grupo tratado com PRP, não havendo diferenças nas restantes avaliações. O questionário “Diabetic Retinopathy Treatment Satisfaction Questionnaire Scores” teve diferença estatisticamente significativa sendo melhor no grupo tratado com AFB. A regressão total de neovasos às 52 semanas mostrou-se 30% superior no grupo injetado com AFB. A diminuição no nível de severidade de RD foi mais evidente no grupo submetido a AFB do que no grupo tratado com PRP.

Às 52 semanas, o grupo de AFB recebeu em média 4.4 injeções, sem diferenças significativas entre os doentes naïve ou previamente tratados. Neste grupo, 2% necessitaram de PRP suplementar. No que respeita ao grupo de PRP, 65% necessitaram de PRP suplementar com uma média de 1.17 sessões adicionais (SD 1·16; 95% CI 0·96–1·39). As diferenças nos efeitos adversos entre os dois grupos não foram significativas.

É de realçar que este é um estudo em fase 2b o que significa que deve mostrar a superioridade nos resultados primários. As injeções intravítreas de AFB mostraram-se não inferiores e até aparentemente superiores ao tratamento com PRP. Os melhores resultados obtidos no grupo tratado com AFB no teste de eficácia do campo visual de Estermen é importante de realçar, uma vez que pode ser importante para algumas atividades da vida diária, como a condução. A idade dos doentes não foi reportada, no entanto a boa AV sugere que possam estar incluídos doentes em idade ativa, que realizam atividades em que é importante a ausência de escotomas e a preservação do campo visual. A média de 4.4 IIV realizadas durante 1 ano pode ser um bom indicador, já que a maioria dos doentes também completa a PRP em mais do que 1 sessão.
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É também importante lembrar que apesar dos bons resultados obtidos com a utilização de antiangiogénicos como terapêutica de primeira linha na RDP, os estudos publicados são de curta duração (52 semanas no CLARITY e 2 anos no Protocolo S) e não são incluídos doentes com baixa acuidade visual (exclusão de AV ≤ 54 letras e 91% tinham uma AV de base ≥ 70 letras ETDRS) ou mau controlo metabólico. É fundamental saber como vão evoluir estes doentes no longo prazo, e quanto tempo teremos de os tratar com injeções para manter a RDP controlada. Não sendo reportada a idade dos doentes torna-se impossível avaliar o impacto futuro das terapêuticas, ausências laborais ou influência de patologias concomitantes associadas. Há itens que não são avaliados nesta fase do estudo como o impacto económico de ambas as terapêuticas. É assim importante termos em mente que os dados epidemiológicos referentes à prevalência e incidência de retinopatia diabética não são atuais e podem estar desatualizados. O paradigma de orientação diagnóstica e terapêutica pode estar em mudança, pelo que é desejável estar atento às mais recentes publicações mas sempre adaptando-as à nossa rotina diária e à nossa realidade.