A New Era in the Treatment of Thyroid Eye Disease

Edição: 06/2020

Purpose: Improved understanding of thyroid eye disease (TED) pathogenesis has facilitated identification of a targeted molecular approach for TED treatment offering the potential to halt or slow disease progression in a nonsurgical manner. Herein, we provide a summary of the current knowledge of TED management, followed by discussion of a novel insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) antagonist antibody and its potential to change the course of the disease.
Design: Perspective.
Methods: Review of the literature and authors’ experience.
Results: Many publications demonstrate IGF-1R overexpression in TED, and its activation as an autoantigen as a critical factor in TED pathogenesis. Several in vitro studies demonstrate that IGF-1R inhibition attenuates downstream molecular events including cytokine and hyaluronan production, and cellular differentiation. These observations led to the hypothesis that blocking IGF-1R may abrogate the clinical progression of TED. The recent completion of phase 2 and 3 randomized, placebo-controlled trials demonstrate the efficacy and safety of teprotumumab, a fully human monoclonal IGF-1R antagonist antibody, in patients with moderate-to-severe, active TED. Both the phase 2 and the recent phase 3 study results demonstrate that more patients with active TED receiving teprotumumab experienced a meaningful improvement in proptosis.
Conclusions: Current TED treatment strategies target inflammation and symptoms, but do not modify the disease course. Therefore, proptosis as well as strabismus and its resulting diplopia often remain, impacting patient well-being and quality of life over the long term. Targeted molecular therapy using teprotumumab demonstrates disease-modifying benefits with the potential to shift the paradigm for TED treatment.

A orbitopatia tiroideia é uma manifestação clínica associada à doença de Graves. Cursa com alterações funcionais e estéticas significativas, que afetam a qualidade de vida dos doentes. Após 18 meses do diagnóstico da doença de Graves, 25% dos pacientes apresentarão orbitopatia.

As principais manifestações desta são a proptose, a retração palpebral, o estrabismo e a neuropatia ótica. A doença apresenta duas fases: a fase inflamatória ativa e a fase inativa, que surge posteriormente com as sequelas funcionais associadas. O tratamento da primeira fase é médico (com exceção dos casos de neuropatia ótica e exposição corneana grave) e o da fase inativa é sobretudo cirúrgico. Relativamente à fase ativa, segundo as guidelines EUGOGO, o tratamento de primeira linha é a corticoterapia. Nos casos refratários à corticoterapia, pode ser utilizada a radioterapia ou alguns agentes biológicos (tocilizumab, rituximab, entre outros). Até Janeiro do ano corrente (2020), nenhuma destas opções estava aprovada pelo FDA para a orbitopatia tiroideia ativa. A corticoterapia, a radioterapia e os restantes agentes imunomoduladores apenas reduzem a inflamação da fase ativa, tendo um reduzido efeito nas sequelas a longo prazo, associadas a desfiguração e redução da qualidade de vida, como a proptose e diplopia. Para além deste facto estão associados a inúmeros efeitos adversos.

Neste contexto, surge o teprotumumab. A novidade associada a esta terapêutica prende-se com o facto deste fármaco interferir com a patofisiologia subjacente à doença. Este anticorpo bloqueia o recetor Insulin growth factor 1  (IGF1), que está sobre-expresso nos fibroblastos orbitários, células B e T e forma um complexo com os recetores de TSH, contribuindo para a acumulação de ácido hialurónico e expressão de citocinas, levando ao edema, inflamação e aumento dos músculos e tecido adiposo. Deste modo, ao bloquear o recetor IGF1 é possível reduzir o volume muscular (reduzindo a diplopia), bem como o tecido adiposo (reduzindo a proptose).

O artigo que comentamos corresponde a um estudo de fase 3, o OPTIC (Treatment of Graves Orbitopathy to reduce Proptosis with Teprotumumab Infusions in a randomized Placebo-Controlled Clinical Study), que foi desenhado para estudar eficácia, segurança e tolerabilidade do teprotumumab nos doentes com orbitopatia tiroideia ativa (braço de controlo com placebo, dupla ocultação, estratificação realizada em função do perfil fumador/não fumador). Este anticorpo demonstrou eficácia no estudo fase 2, sendo que esta fase 3 apenas serviu para confirmar os achados do estudo fase 2, especialmente na redução da proptose.

Um total de 83 doentes com orbitopatia tiroideia ativa moderada a grave (idade 18-75 anos, eutiroides ou com hipo/hipertiroidismo leve) foram submetidos aleatoriamente a tratamento com placebo ou teprotumumab (8 infusões endovenosas – 10 mg/kg na primeira infusão e 20 mg/kg nas restantes – a cada 3 semanas, durante 21 semanas). O follow up foi posteriormente realizado durante 24 semanas, sem retratamento nas primeiras 12 semanas. O endpoint primário foi uma redução da proptose maior ou igual a 2mm no olho em estudo (sem deterioração do olho adelfo), na semana 24. No grupo de tratamento, 83% (34/41) obtiveram este endpoint. Existiu redução da proptose clinicamente significativa nos 2 olhos às seis semanas, que se prolongou até às 24 semanas. No grupo placebo apenas 9.5% (4/42) tiveram a mesma resposta (p<0.001). O teprotumumab permitiu a redução da proptose independentemente da sua gravidade inicial. Este estudo permitiu avaliar resultados apenas até às 24 semanas, sendo que posteriormente teremos resultados de um follow up mais prolongado, numa extensão deste mesmo estudo.

Os outcomes secundários considerados foram: percentagem de pacientes com melhoria da resposta global: i) redução do Clinical Activity Score (CAS) igual ou superior a 2 pontos e redução concomitante da proptose igual ou superior a 2mm no olho em estudo, sem deterioração no olho adelfo; ii) percentagem de pacientes com CAS entre 0 e 1 na semana 24; (iii)percentagem de pacientes com redução da diplopia na semana 24; iv) melhoria na escala de qualidade de vida dos doentes (GO-QoL). Quanto aos outcomes secundários, verificou-se uma melhoria da resposta global no grupo de tratamento em 78% de pacientes (32) vs. 7% (3) com placebo (p<0.001), Clinical Activity Score 0 ou 1 em 59% (24) vs. 21% (9) (p<0.001),  redução média da proptose de −2.82 mm vs. −0.54 mm (p<0.001), redução da diplopia em 68% (19/28) vs. 29% (8/ 28) (p=0.001), e alteração média do score GO-QOL (13.79 points vs. 4.43 points, p<0.001).

O perfil de segurança foi similar ao observado na fase 2. Foram verificados cerca de 5% de efeitos adversos em cada grupo, num período de 21 dias após a última dose. A maioria dos efeitos adversos foram leves a moderados. Os efeitos mais comuns foram os espasmos musculares, náusea, queda de cabelo, diarreia, fadiga, hiperglicemia, pele seca e cefaleias.

Este estudo apresentou algumas limitações: a relativa curta fase de follow up, limitando a determinação da durabilidade do fármaco (estudo fase 2 demonstrou que a eficácia foi mantida até às 48 semanas); falta de avaliação da eficácia deste fármaco na orbitopatia tiroideia leve em fase ativa ou inativa; necessária comparação com a corticoterapia, radioterapia e agentes biológicos (e.g. tocilizumab, rituximab).

Os resultados deste estudo comprovaram uma melhoria substancial da diplopia, do score CAS e da qualidade de vida nos doentes com orbitopatia tiroideia ativa moderada a grave. É possível que no futuro, os estudos possam demonstrar o benefício deste fármaco nas formas menos agressivas.

Relativamente ao tocilizumab, inibidor do recetor da IL-6, o maior estudo randomizado efetuado com este fármaco foi publicado no final do ano 2018 (Perez et al) e englobou 32 doentes com doença ativa moderada a grave resistente à corticoterapia, que foram aleatorizados para receber tocilizumab ou placebo. O endpoint constou na redução de 2 pontos na escala CAS às 16 semanas. De facto, verificou-se que em 93.3% dos doentes vs 58.8% no grupo placebo obtiveram redução de dois pontos na escala CAS. Houve melhoria média da proptose apenas de 1.5 mm (enquanto que com o teprotumumab foi de 2.82 mm) e não se registou melhoria da diplopia (teprotumumab obteve redução em 68% doentes). No entanto, este estudo incluiu poucos doentes e apenas incluiu participantes resistentes à corticoterapia. Este fármaco está apenas aprovado pelo EMEA (European Medicines Agency) e FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento de artrite reumatóide.

Outro dos anticorpos monoclonais utilizados é o rituximab que se liga a uma proteína na membrana dos linfócitos B (CD20). Foram realizados dois estudos: um estudo italiano (Salvi M et al) que comparou o rituximab com a metilprednisolona endovenosa, verificando-se redução do CAS em ambos, mas maior com o rituximab, sem redução significativa da proptose na semana 24; um estudo americano (Stan M et al) que estabeleceu comparação entre o rituximab e placebo, constatou que nas semanas 24 e 52 não houve melhoria significativa do CAS, proptose e diplopia no grupo do rituximab. No entanto, estes dois estudos foram analisados pela EUGOGO (Stan M & Salvi M) e verificou-se que os doentes do estudo americano apresentavam um grau de atividade e gravidade mais elevado, justificando a menor eficácia. O rituximab não apresenta benefício clínico significativo a longo prazo na proptose e diplopia, sendo considerado tratamento de 2.ª linha nos pacientes com doença ativa, moderada a grave, em fase inicial, resistentes à corticoterapia.

A radiação orbitária também tem sido utilizada para o tratamento e geralmente é bem tolerada. Esta é utilizada por 2 motivos: pelo seu efeito anti-inflamatório e pelo facto dos linfócitos orbitários serem radiossensíveis.
No entanto, pela falta de protocolos estandardizados e de resultados de estudos clínicos randomizados, o uso desta é controverso. Um report da Academia Americana de Oftalmologia concluiu que existe uma grande variabilidade e heterogeneidade na qualidade dos estudos e que a radioterapia apresenta um benefício reduzido a longo prazo.

Estabelecendo uma comparação com os agentes biológicos já utilizados previamente e a radioterapia, a grande vantagem do teprotumumab consiste na maior redução da proptose e diplopia, permitindo melhor qualidade de vida e redução das sequelas após fase ativa, bem como redução das cirurgias necessárias posteriormente.

Com este novo estudo, e perante as opções terapêuticas previamente existentes, o teprotumumab é promissor na orbitopatia de Graves, porque contribui na modificação do curso da doença, ao invés do tratamento isolado das suas manifestações.

Referências
Perez-Moreiras JV et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients With Moderate-to-Severe Corticosteroid-Resistant Graves Orbitopathy: A Randomized Clinical Trial. Am J Ophthalmol. 2018 ;195:181-190. doi: 10.1016/j.ajo.2018.07.038.
Salvi M et al. Efficacy of B-Cell Targeted Therapy With Rituximab in Patients With Active Moderate to Severe Graves’ Orbitopathy: A Randomized Controlled Study. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb; 100(2): 422–431.
Stan M et al. Randomized Controlled Trial of Rituximab in Patients With Graves’ Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb; 100(2): 432–441.
Stan M & Salvi M. (2017). Rituximab therapy for Graves’ orbitopathy – Lessons from randomized control trials. European Journal of Endocrinology. 2017; 176(2), R101-R109. https://doi.org/10.1530/EJE-16-0552
Bradley E et al. Orbital Radiation for Graves Ophthalmopathy – A report by American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2008; 115 (2):398-409.