Effect of Initial Management with Aflibercept vs Laser Photocoagulation vs Observation on Vision Loss Among Patients with Diabetic Macular Edema Involving the Center of the Macula and Good Visual Acuity – A Randomized Clinical Trial – DRCR.net Protocol V

Edição: 09/2019

IMPORTANCE: Intravitreous injections of antivascular endothelial growth factor agents are effective for treating diabetic macular edema (DME) involving the center of the macula (center-involved DME [CI-DME]) with visual acuity impairment (20/32 or worse). The best approach to treating patients with CI-DME and good visual acuity (20/25 or better) is unknown. 
OBJECTIVE: To compare vision loss at 2 years among eyes initially managed with aflibercept, laser photocoagulation, or observation. 
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Randomized clinical trial conducted at 91 US and Canadian sites among 702 adults with type 1 or type 2 diabetes. Participants had 1 study eye with CI-DME and visual acuity of 20/25 or better. The first participant was randomized on November 8, 2013, and the final date of follow-up was September 11, 2018.
INTERVENTIONS: Eyes were randomly assigned to 2.0 mg of intravitreous aflibercept (n=226) as frequently as every 4 weeks, focal/grid laser photocoagulation (n = 240), or observation (n=236). Aflibercept was required for eyes in the laser photocoagulation or observation groups that had decreased visual acuity from baseline by at least 10 letters (2 lines on an eye chart) at any visit or by 5 to 9 letters (1-2 lines) at 2 consecutive visits.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was at least a 5-letter visual acuity decrease from baseline at 2 years. Antiplatelet Trialists’ Collaboration adverse events (defined as myocardial infarction, stroke, or vascular or unknown death) were reported. 
RESULTS: Among 702 randomized participants (mean age, 59 years; 38% female [n=264]), 625 of 681 (92% excluding deaths) completed the 2-year visit. For eyes with visual acuity that decreased from baseline, aflibercept was initiated in 25% (60/240) and 34% (80/326) in the laser photocoagulation and observation groups, respectively. At 2 years, the percentage of eyes with at least a 5-letter visual acuity decrease was 16% (33/205), 17% (36/212), and 19% (39/208) in the aflibercept, laser photocoagulation, and observation groups, respectively (aflibercept vs laser photocoagulation risk difference, −2% [95% CI, −9% to 5%]; relative risk, 0.88 [95% CI, 0.57-1.35; P = .79]; aflibercept vs observation risk difference, −3% [95% CI, −11% to 4%]; relative risk, 0.83 [95% CI, 0.55-1.27; P = .79]; laser photocoagulation vs observation risk difference, −1% [95% CI, −9% to 6%]; relative risk, 0.95 [95% CI, 0.64-1.41; P = .79]). Antiplatelet Trialists’ Collaboration vascular events occurred in 15 (7%), 13 (5%), and 8 (3%) participants in the aflibercept, laser photocoagulation, and observation groups. 
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among eyes with CI-DME and good visual acuity, there was no significant difference in vision loss at 2 years whether eyes were initially managed with aflibercept or with laser photocoagulation or observation and given aflibercept only if visual acuity worsened. Observation without treatment unless visual acuity worsens may be a reasonable strategy for CI-DME.

A retinopatia diabética é a principal causa de cegueira em adultos em idade ativa em todo o mundo[1]. O edema macular diabético (EMD) é responsável por significativa morbilidade do ponto de vista visual, com elevado impacto na qualidade de vida[2,3].

O advento dos fármacos anti-vascular endotelial growth factor (VEFG), em 2010, revolucionou o tratamento do EMD[4]. A superioridade destes agentes relativamente ao tratamento laser macular na recuperação funcional bem como na gravidade da retinopatia foi demonstrada em ensaios clínicos conduzidos pela Diabetic Retinopathy Clinical Research Retina Network (DRCR.net)[5]. Mais recentemente, o mesmo grupo reportou também os resultados de um estudo comparativo entre os 3 agentes anti-VEGF existentes (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab) para tratamento do EMD em doentes com acuidade visual inferior ou igual a 20/32 [6].  Este estudo concluiu que o aflibercept, bavacizumab e ranibizumab melhoram a visão em olhos com EMD envolvendo o centro da mácula. Contudo, o efeito relativo depende da acuidade visual de base: quando a acuidade visual de base é >20/40, não se verificam diferenças entre os fármacos na melhoria da visão. Já quando a acuidade visual de base é ≤20/50, o aflibercept demonstra superioridade na recuperação funcional, ao fim de um ano de follow-up.

No entanto, nos doentes com EMD e boa acuidade visual (20/25 ou superior), a literatura existente não é ainda clara quanto à melhor estratégia terapêutica, ou se é necessário tratamento. Tendo em conta que este cenário é muito comum na prática clínica – no estudo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), aproximadamente 40% dos olhos com EMD demonstravam acuidade visual ≥20/20[7], é importante otimizar o seguimento destes doentes.

Em Abril de 2019, a DRCR.net revelou os resultados do Protocolo V[8]: o primeiro ensaio clínico aleatorizado e multicêntrico que comparou três estratégias no tratamento de doentes com edema macular diabético e boa acuidade visual. Este estudo incluiu 91 centros clínicos (EUA e Canadá) e 702 olhos de 702 doentes diabéticos (tipo 1 e tipo 2) com edema macular diabético e acuidade visual ≥20/25 que foram aleatorizados e divididos em 3 braços de acordo com a opção terapêutica inicial: i) observação (n=236), ii) fotocoagulação laser (n=240) ou iii) tratamento intravítreo com aflibercept 2.0mg (n=226). O estudo previu um período de seguimento de 2 anos. No grupo de tratamento com aflibercept, os doentes recebiam tratamento intravítreo na avaliação de base e depois cada 4 semanas dependendo da acuidade visual e achados anatómicos. No grupo de tratamento laser (focal/grelha) os doentes recebiam tratamento a cada 13 semanas. No grupo de observação os doentes apenas mantiveram vigilância (a primeira avaliação de follow-up realizava-se às 8 semanas, a segunda às 16 semanas, e posteriormente o seguimento era realizado com avaliações de 16 em 16 semanas, a não ser que se verificassem critérios clínicos de agravamento). Importa salientar que o desenho de estudo salvaguardava o tratamento anti-VEGF (aflibercept) nos grupos de observação e fotocoagulação laser no caso de perda de 10 letras em qualquer das visitas (relativamente à avaliação de base) ou perda de 5-9 letras em duas visitas consecutivas. O outcome primário foi:  diminuição da acuidade visual ≥5 letras relativamente à avaliação de base, ao fim de 2 anos de seguimento.

Os resultados do Protocolo V mostram que, após 2 anos de seguimento, a proporção de olhos que experienciam uma diminuição de 5 letras na melhor acuidade visual corrigida (outcome primário) não é significativamente diferente entre os três grupos (16% no grupo aflibercept, 17% no grupo de fotocoagulação laser, 19% no grupo de observação). A proporção de doentes com acuidade visual de 20/20 ao fim de 2 anos (outcome secundário) foi de 77% no grupo aflibercept, 71% no grupo laser, 66% no grupo de observação. Esta proporção foi significativamente superior no grupo aflibercept versus grupo observação (risco relativo=1.18, IC 95% 1.01 – 1.37, p=0.03), mas não quando em comparação com o grupo laser (risco relativo=1.11, IC 95% 0.97-1.27, p=0.15). A probabilidade cumulativa de receber tratamento adicional com aflibercept nos grupos de observação e laser foi de 36% e 26%, respetivamente. De destacar que a taxa de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares não foi estatisticamente diferente entre os grupos analisados.

De acordo com estes resultados, atrasar o tratamento em doentes com edema macular diabético e boa acuidade visual poderá ser uma opção.  Neste estudo, aproximadamente 2/3 dos doentes do grupo em observação nunca chega a perder ≥ 5 letras ao longo dos dois anos em que o estudo decorre, confirmando o potencial da estratégia não interventiva inicial. Os dados deste estudo sugerem ainda que o tratamento precoce com fármacos anti-VEGF (neste caso aflibercept) nestes doentes não reduz o risco de perda de ≥ 5 letras, uma vez que 16% dos intervenientes neste braço do estudo experienciaram este resultado ao fim de 2 anos de seguimento (e este número não foi significativamente diferente do atingido nos restantes dois braços). Contudo, apesar destes resultados, é de salientar que a proporção de doentes com acuidade visual igual ou superior a 20/20 aos 2 anos é significativamente superior no grupo de doentes tratados com aflibercept versus mantidos em observação.

Este estudo torna-se importante pela abrangência da aplicação das conclusões. De facto, uma grande fatia dos doentes diabéticos apresenta-se com preservação da acuidade visual e edema macular. O facto de a estratégia wait and see (com administração de tratamento apenas em caso de perda funcional) não demonstrar inferioriodade revela-se de extrema importância quer na gestão de custos (associados ao tratamento anti-VEGF), quer na gestão de estratégias de saúde pública (por permitir delinear guidelines e uniformização da prática clínica), quer na diminuição do burden que estes doentes frequentemente experienciam (pela multiplicidade de visitas ao Hospital no contexto de vigilância de co-morbilidades, resultantes ou não da diabetes). Por fim, o eventual sobretratamento com fármacos intravítreos acarreta um aumento do risco de complicações, que deve também ser considerado.

Uma das limitações deste estudo é a sua validade externa. Os intervenientes são doentes diabéticos com bom controlo metabólico e das suas co-morbilidades, e os mesmos resultados poderão não se verificar num estudo pragmático e na prática clínica diária.  Contudo, os resultados enfatizam a importância da promoção do controlo metabólico na preservação da função visual. Uma outra limitação é a adesão ao seguimento. Em doentes com algum tipo de limitação que impeça o follow-up e vigilância regular (ou em que haja esta limitação pela logística de gestão de agenda), a aplicabilidade destas conclusões fica também comprometida pelo que a abordagem deve ser personalizada.

Em suma, os resultados do Protocolo V contribuem para esclarecer, com bom nível de evidência, quando e como tratar doentes com edema macular diabético e boa acuidade visual, constituindo uma mais valia na delineação de protocolos futuros de abordagem à retinopatia diabética.

Referências
[1]        Heng LZ, Comyn O, Peto T, Tadros C, Ng E, Sivaprasad S, et al. Diabetic retinopathy: Pathogenesis, clinical grading, management and future developments. Diabet Med 2013;30:640–50. doi:10.1111/dme.12089.
[2]        Loftus J V., Sultan MB, Pleil AM. Changes in vision- and health-related quality of life in patients with diabetic macular edema treated with pegaptanib sodium or sham. Investig Ophthalmol Vis Sci 2011;52:7498–505. doi:10.1167/iovs.11-7613.
[3]        Garweg JG, Stefanickova J, Hoyng C, Schmelter T, Niesen T, Sowade O, et al. Vision-Related Quality of Life in Patients With Diabetic Macular Edema Treated With Intravitreal Aflibercept: the Aqua Study. Value Heal 2018;21:S422–3. doi:10.1016/j.jval.2018.09.2505.
[4]        Rosenfeld PJ. Lessons Learned From Avastin and OCT–The Great, the Good, the Bad, and the Ugly: The LXXV Edward Jackson Memorial Lecture. vol. 204. Elsevier Inc.; 2019. doi:10.1016/j.ajo.2019.02.036.
[5]        Elman MJ, Bressler NM, Qin H, Beck RW, Ferris FL, Friedman SM, et al. Expanded 2-year follow-up of ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 2011;118:609–14. doi:10.1016/j.ophtha.2010.12.033.
[6]        Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, Jampol LM, Aiello LP, Antoszyk AN, Arnold-Bush B, Baker CW, Bressler NM, Browning DJ, Elman MJ, Ferris FL, Friedman SM, Melia M, Pieramici DJ, Sun JK BR. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. NEJM 2015;372:1193–203. doi:10.1056/NEJMoa1414264.Aflibercept.
[7]        ETDRS. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study design and baseline patient characteristics: ETDRS report number 7. Ophthalmology 1991;98:741–56. doi:10.1016/s0161-6420(13)38009-9.
[8]        Baker CW, Glassman AR, Beaulieu WT, Antoszyk AN, Browning DJ, Chalam K V., et al. Effect of Initial Management with Aflibercept vs Laser Photocoagulation vs Observation on Vision Loss among Patients with Diabetic Macular Edema Involving the Center of the Macula and Good Visual Acuity: A Randomized Clinical Trial. JAMA – J Am Med Assoc 2019;321:1880–94. doi:10.1001/jama.2019.5790.